在人類細(xì)胞的微觀世界里，一場(chǎng)靜默的「 epigenetic 革命」正在悄然發(fā)生。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉君課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊雪瑞課題組的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂級(jí)期刊《Cell》發(fā)表了一項(xiàng)突破性成果，他們發(fā)現(xiàn)一種名為 m6A 的甲基化修飾，正通過調(diào)控著絲粒 RNA（cenRNA）的功能，成為維持癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵「開關(guān)」。這項(xiàng)研究不僅揭示了 RNA 表觀遺傳調(diào)控的新機(jī)制，更為癌癥治療開辟了全新的靶向策略。
微觀世界的「甲基密碼」
我們體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都攜帶著完整的基因組藍(lán)圖，但這些遺傳信息如何被精準(zhǔn)調(diào)控表達(dá)，一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來，表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DNA 和 RNA 上的化學(xué)修飾能夠在不改變堿基序列的情況下，顯著影響基因功能。其中，RNA 的 N6 - 甲基腺苷（m6A）修飾被稱為「RNA 的 epigenetic 標(biāo)記」，廣泛參與 mRNA 的剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和降解等生命周期全過程。
劉君教授解釋道：「如果把 RNA 比作傳遞遺傳信息的快遞包裹，那么 m6A 修飾就像是貼在包裹上的條形碼，決定著這個(gè)包裹何時(shí)被打開、如何被處理?！惯^去十年間，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn) m6A 修飾與腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病等多種重大疾病密切相關(guān)，但對(duì)于非編碼 RNA 上的 m6A 修飾功能，尤其是在細(xì)胞核內(nèi)的作用機(jī)制，仍存在大量未知。
著絲粒作為染色體上的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞分裂時(shí)負(fù)責(zé)染色體的正確分離，其功能異常會(huì)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，這正是癌細(xì)胞的典型特征之一。此前研究發(fā)現(xiàn)，著絲粒區(qū)域會(huì)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生一類特殊的非編碼 RNA——cenRNA，但這些 RNA 如何維持著絲粒穩(wěn)定性，始終是該領(lǐng)域懸而未決的科學(xué)難題。
癌細(xì)胞中的「異常信號(hào)」
研究團(tuán)隊(duì)首先通過高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)不同細(xì)胞類型的 cenRNA 進(jìn)行了全面的 m6A 修飾圖譜分析。結(jié)果令人震驚：在肝癌、肺癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞中，cenRNA 的 m6A 修飾水平出現(xiàn)了顯著升高，而正常細(xì)胞中則維持在較低水平。這種特異性的修飾異常，暗示著 m6A - cenRNA 可能在癌細(xì)胞增殖中扮演重要角色。
為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員開發(fā)了一種精準(zhǔn)的「甲基橡皮擦」工具 ——CRISPR - dCas13b - FTO 系統(tǒng)。通過該技術(shù)特異性去除 cenRNA 上的 m6A 修飾后，癌細(xì)胞的著絲粒出現(xiàn)了嚴(yán)重異常：有的著絲粒完全丟失，有的發(fā)生錯(cuò)誤定位，還有的出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象。這些異常直接導(dǎo)致細(xì)胞分裂時(shí)染色體分離混亂，最終使癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度明顯減緩。
楊雪瑞教授強(qiáng)調(diào)：「這一發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵，它證明 cenRNA 的 m6A 修飾并非可有可無(wú)的化學(xué)標(biāo)記，而是維持著絲粒結(jié)構(gòu)完整的必要條件。更重要的是，這種依賴性在癌細(xì)胞中表現(xiàn)得尤為突出?！箤?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，去除 m6A 修飾后，癌細(xì)胞的 colony 形成能力下降了 60% 以上，而正常細(xì)胞的生長(zhǎng)幾乎不受影響，這為后續(xù)的靶向治療提供了重要依據(jù)。
解密「甲基 - 蛋白」互作機(jī)制
是什么樣的分子機(jī)制讓 m6A 修飾具有如此重要的功能？研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦到著絲粒核心蛋白 CENPA 上。作為著絲粒特異性組蛋白，CENPA 是構(gòu)建著絲粒結(jié)構(gòu)的「基石」，其在著絲粒上的穩(wěn)定存在是染色體正確分離的前提。
通過創(chuàng)新的 SNAP - tag TMR - STAR 成像技術(shù)，研究人員實(shí)時(shí)追蹤了 CENPA 在細(xì)胞周期中的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng) cenRNA 的 m6A 修飾被去除后，S 期（DNA 合成期）的 CENPA 在著絲粒上的維持能力顯著受損，而 G1 期（DNA 合成前期）的 CENPA 裝載則基本不受影響。這一發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞周期中 CENPA 動(dòng)態(tài)調(diào)控的全新機(jī)制。
進(jìn)一步研究證實(shí)，CENPA 蛋白能夠特異性識(shí)別并結(jié)合帶有 m6A 修飾的 cenRNA，就像一把精準(zhǔn)的「分子鎖」與對(duì)應(yīng)的「甲基鑰匙」相互作用。通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出 CENPA 上負(fù)責(zé)識(shí)別 m6A 修飾的兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)。當(dāng)這兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變后，CENPA 與 m6A - cenRNA 的結(jié)合能力大幅下降，同時(shí)伴隨著著絲粒穩(wěn)定性的顯著降低。
癌癥治療的新曙光
這項(xiàng)研究的重要意義不僅在于揭示了全新的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，更在于為癌癥治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)特異性去除 cenRNA 的 m6A 修飾或干擾 CENPA 與 m6A - cenRNA 的相互作用后，癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的著絲粒不穩(wěn)定和染色體分離異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑并增加對(duì)化療藥物的敏感性。
更令人振奮的是，這種干預(yù)措施對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒有影響。劉君教授解釋道：「癌細(xì)胞由于基因組不穩(wěn)定，對(duì)著絲粒功能的依賴性遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，這就形成了治療窗口。我們可以針對(duì)性地破壞癌細(xì)胞的著絲粒穩(wěn)態(tài)，而不影響正常細(xì)胞的生理功能?！?br />目前，研究團(tuán)隊(duì)正在基于這一發(fā)現(xiàn)，開發(fā)能夠特異性抑制 cenRNA m6A 修飾或阻斷 CENPA - m6A 相互作用的小分子藥物。初步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，這類藥物能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合使用時(shí)效果更為顯著。
這項(xiàng)由中國(guó)科學(xué)家完成的突破性研究，不僅在 RNA 表觀遺傳調(diào)控領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，更為癌癥治療開辟了新的研究方向。隨著研究的深入，我們有望在不久的將來看到基于 m6A - cenRNA 調(diào)控機(jī)制的新型癌癥療法進(jìn)入臨床，為癌癥患者帶來新的希望。在這場(chǎng)與癌癥的持久戰(zhàn)中，每一個(gè)基礎(chǔ)研究的突破，都在推動(dòng)著醫(yī)學(xué)進(jìn)步的步伐。
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